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ASCO之问

作为医学领域最顶级的会议之一，ASCO总能为医学界带来丰硕的启迪，同时也引发一系列深刻的思虑，今年亦是如此。

在2024年ASCO年会的最后一天，肝癌领域的两项口头汇报压轴登场，钻研成就的颁布备受等待。

其中一项是III期钻研CheckMate-9DW，对比了O药结合伊匹木单抗（O+Y）与仑伐替尼或索拉非尼的疗效。

另一项是由USC的Anthony教授汇报的钻研，探求了瑞戈非尼结合帕博利珠单抗在一线免疫医治进展后的患者的疗效。

这两项钻研了局的颁布，引发了医学界对肝癌医治近况的进一步思虑。

在“O+Y”组合之前，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗规划已经确认了免疫疗法作为肝癌一线疗法的职位，但CheckMate-9DW钻研进一步提醒了免疫疗法在肝癌一线疗法的临床价值。

数据显示，“O+Y”组合的中位OS达到23.7个月，“这是我们在晚期HCC中观察到的最长的中位OS之一。”德国美因茨大学医学中心的医学博士Peter R. Galle博士说？上攵，今后免疫疗法在肝癌一线医治中的职位将越发不变。

而另一项由Anthony教授汇报的钻研之所以受到关注，原因在于肝癌免疫医治之后的二线数据极度有限，并且该钻研旨在一个领域内备受关注的问题 “在一线免疫医治失效后，二线再次使用免疫+TKI的战术是否可行？”。此钻研是首个颁布免疫+TKI在一线免疫之后的可观样本量的前瞻性钻研了局，因而极度值得等待。

具体来说，该钻研分为两个队列：队列1仅纳入了接受现行一线尺度医治（阿替利珠单抗结合贝伐珠单抗）后疾病进展的患者
；队列2则纳入了接受其他肆意免疫查抄点抑造剂医治后疾病进展的患者，不论之前是单药还是结合医治。

只是，略微遗憾的是，该钻研了局不尽如人意。

钻研了局显示，在队列1中，瑞戈非尼结合帕博利珠单抗的最佳客观缓解率仅为5.9%，68例患者中只有4例对该规划有响应
；队列2的了局略好，但最佳应答率也只有11.1%。安全性方面有56%的患者产生3级及以上不良事务。由此可见，免疫医治之后再次使用免疫+TKI的战术似乎很难见效。

这两项在ASCO上颁布的肝癌医治前沿钻研，现实上突显了一个严格的现实：

随着以免疫结合医治为主的一线规划的获批，肝癌后线医治的远景变得愈发不爽朗，一方面既往索拉非尼医治后的数据在临床上的合用性被打上了大大的问号，另一方面二线持续免疫结合TKI疗法似乎收效甚微。当前，对于那些对初始免疫医治响应欠安或产生耐药的患者，临床实际中的医治蹊径亦亟需沉新评估和创新。

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阶下囚之困

在肝癌医治领域，随着一线免疫结合疗法逐步成为尺度战术，后线医治环节遭逢了一个显著的“阶下囚困境”：

只管抗血管天生的TKIs与免疫疗法在前列医治中表演着主题角色，但在经历免疫医治后的患者群体中，这些疗法的持续效用面对严格考验。

具体而言，TKIs如瑞戈非尼在接续阿替利珠单抗结合贝伐珠单抗医治后的阐发不尽人意。

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上披露的前瞻性钻研批注，针对已实现阿替利珠单抗结合贝伐珠单抗一线尺度医治的患者，瑞戈非尼的ORR低至10%，凸显了其局限性。

此景象并非瑞戈非尼独有，其他先前作为一线疗法基石的药物，蕴含索拉非尼和仑伐替尼，在类似情况下也显露出了类似的困境。

例如，只管仑伐替尼单药在三期钻研中显示了对初治患者的优良疗效，2023年《Oncology》杂志颁发的一项回首性分析指出，仑伐替尼用于一线免疫疗法进展后患者的ORR仅为15.4%，进一步证实了这一难题的普遍性。

（图片起源：氨基观察）

与TKIs相比，在HCC患者中，先前基于ICI的医治失败后沉新试验ICI的钻研较少。但现有的少数回首性钻研，同样验证了Andrew教授钻研的结论，即再次启用ICI以期获得积极医治反映的难度。

这不仅体现了二线沉复ICI和抗血管天生医治的挑战，也加剧了后线医治决策的不确定性，尤其对于索拉非尼等药物在临床中的后续适应性产生了疑难。

正如上文所说，现有二线选项并不充分匹配其医治需要，导致临床实际中医治规划的选择更多依赖于医生的个别判断而非坚实的循证医学证据。

但现实上，今年3月份ASCO更新的《晚期肝细胞癌的全身医治》中，不论是TKIs还是ICI作为ICI医治失败后的二线医治，都是“证据质量低、推荐强度弱”。

因而，若何为一线免疫医治后疾病进展的HCC患者设计有效的后续医治规划，成为了亟待解决的关键问题。

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时期之问

肝癌患者在一线免疫疗法之后，通常面对着火急的医治需要。

目前，一个极度明确的问题是，在肝癌的一线医治中，免疫疗法可能因多沉机造导致原发性或继发性耐药的产生。这些机造可能蕴含肿瘤微环境的抑造作用、免疫查抄点的过度表白，以及肿瘤细胞的免疫逃逸战术等。

真实世界的钻研显示，原发性或继发性耐药患者在所有患者中占有相当比例，并且他们的生计预后通常较差。

例如，今年ASCO会议上颁发的一项钻研揭示，在长达22.8个月的随访期内，靠近80%的受试者对一线免疫医治产生耐药，凸显了该问题的严格性。

因而，索求若何为一线免疫疗法后疾病进展的肝癌患者提供更有效的医治伎俩，已成为当前亟待解决的紧迫问题，这也是国内医疗领域所面对的挑战。

一方面，随着本土创新能力的飞跃，经济实惠的国产创新免疫疗法药物不休涌现，显著提高了肝癌一线免疫医治的遍及率。

据〖健肝癌患者生计质量调查2022》显示，两年间肝癌患者接受免疫医治的比例增长了两倍，达到44.7%，标志取免疫疗法在国内的利用显著扩张。

另一方面，随着中国医疗水平的不休提高，接受后线医治的肝癌患者比例预计会迅速增长。固然目前暂未有明确的调研数字，但根基属于“共识”。秦叔逵教授在中国原发性肝癌临床登记调查2022年生计分析更新汇报上就暗示，近年来随着含奥沙利铂的系统化疗和靶免药物及其结合规划的利用，肝癌患者接受系统医治的占迸仔望进一步提高。

在这样的布景下，无论是在中国还是全球领域内，若何解答这一时期问题，都值得我们沉思。

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破局之解

汗青经验通知我们，面对肝癌医治的新挑战，我们可能必要突破传统思想框架。

只管目前肝癌医治领域已有多种药物上市，它们大体能够分为两类：一类是针对PD-1/L1的免疫查抄点抑造剂，另一类是以抗血管天生为重要作用机造的多靶点（重要针对VEGFR）酪氨酸激酶抑造剂和抗VEGF单抗。

的确，这两类药物在从前极大地推动了肝癌医治的发展。但此刻，为相识决一线免疫疗法医治后疾病进展的肝癌患者的火急需要，我们还必要持续索求新的医治战术。

或许，索求拥有新鲜作用机造的药物显得尤为沉要。当前，肝癌耐药的主题难点在于肿瘤微环境的动态适应性，以及肿瘤内部高度的异质性，这些成分共同促成了医治抵抗的产生，组成了HCC医治的一个难以逾越的阻碍。

因而，找到一个分歧于以上两者的新的驱动信号通路，或者调节和校准免疫微环境可能是切实可行的步骤。这蕴含利用目前在临床前测试的幼分子蛋白激酶抑造剂，例如FGFR抑造剂、TGFβ抑造剂等。这些抑造剂的重要指标是靶向激活的CTNNB1通路以推进免疫浸润，或靶向高表白的VEGF以实现血管正
；，进而改善肿瘤缺氧情况并推进更有效的免疫浸润。

一些提前布局的产品通过前瞻性临床试验获得的初步了局批注，这类新的精准医治药物拥有巨大的潜力。

例如，尊龙Z6官方网站医药研发的FGFR4抑造剂依帕戈替尼（Irpagratinib，ABSK011）在2023年ESMO大会上颁布的数据，疗效就远超现有疗法。在27例既往接受过医治的FGF19过表白的肝癌患者中（其中64%的患者曾接受过免疫医治）：

依帕戈替尼的BID（逐日两次）队列，客观缓解率（ORR）达到了40.7%（11/27）。并且，相当多的病人在接受ABSK011前，已经使用过免疫为基础的各类系统医治。这批注依帕戈替尼的潜在疗效显著优于瑞戈非尼等现有药物组合。

在安全性方面，依帕戈替尼也展示出了怪异的优势，其不良反映类型与抗血管药物分歧，在临床上更易于治理。

单药可能还不是依帕戈替尼使用的全数场景。依帕戈替尼与阿替利珠单抗的结合医治也在索求之中，这种结合可能阐扬出协同效应，带来1+1大于2的医治成效。

目前，关于依帕戈替尼与阿替利珠单抗结合医治的具体信息还不多。据公开信息，有关联用数据将在2024年6月的ESMO GI大会上颁布。对于等待肝癌后线医治市场早日迎来突破的人们来说，这无疑是一个值得等待的新闻。

文／蔡九

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