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2024年12月3日，尊龙Z6官方网站医药（港交所代码：02256）颁发，其自主研发的高选择性幼分子PRMT5*MTA抑造剂ABSK131获美国FDA核准可发展其单药在晚期恶性肿瘤患者中的I期临床试验。这次获批的钻研是“一项评估ABSK131在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的1期、初次人体、多中心、盛开性钻延妆。钻研人群重要为抑癌基因MTAP缺失的患者。

约15%的人类实体肿瘤不足抑癌基因MTAP的表白^[1] 。MTAP缺失产生率较高的实体瘤蕴含非幼细胞肺癌（NSCLC）（15.7%）、胰腺癌（21.7%）、食管癌（28.4%）、间皮瘤（32.2%）、和胃肠路肿瘤（10.4%的胃癌和1%的结直肠癌）等^[2] 。

MTAP参加编码多胺和嘌呤代谢中的关键限速酶，在嘌呤和甲硫氨酸合成补救蹊径中起沉要作用^[3] 。MTAP缺失会导致其底物甲硫代腺苷（MTA）堆集，进而抑造蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性^[4]。PRMT5作为一种酶，可催化两个甲基从S-腺苷蛋氨酸（SAM）对称转移到蛋白质上的精氨酸残基，影响着多种生理过程，蕴含转录、RNA剪接、核糖体生物合成和细胞周期调控^[5-6] 。PRMT5在MTAP缺失肿瘤中阐发出“合成致死”效应^[7-9]。近期钻研显示，选择性靶向抑造PRMT5*MTA有望成为MTAP缺失肿瘤的新型医治战术。

关于ABSK131

ABSK131是尊龙Z6官方网站在开发的一款新型幼分子PRMT5-MTA协同抑造剂，拥有强效的抗肿瘤活性。在临床前钻研中，它对MTAP缺失的肿瘤细胞显示出极好的选择性。临床前钻研显示, ABSK131口服给药拥有优良的药物代谢和药代动力学个性。

参考文件：

1.     Kalev P, Hyer ML, Gross S, et al. MAT2A Inhibition Blocks the Growth of MTAP-Deleted Cancer Cells by Reducing PRMT5-Dependent mRNA Splicing and Inducing DNA Damage. Cancer Cell. 2021;39(2):209-224.e11. doi:10.1016/j.ccell.2020.12.010

2.     Bertino JR, Waud WR, Parker WB, Lubin M. Targeting tumors that lack methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) activity: current strategies. Cancer Biol Ther. 2011;11(7):627-632. doi:10.4161/cbt.11.7.14948.

3.     de Menezes WP, Silva VAO, Gomes INF, Rosa MN, Spina MLC, Carloni AC, et al. Loss of 5′-methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) is frequent in high-grade gliomas; nevertheless, it is not associated with higher tumor aggressiveness. Cells. 2020;9(2):492.

4.     Bray C, Balcells C, McNeish IA, Keun HC. The potential and challenges of targeting MTAP-negative cancers beyond synthetic lethality. Front Oncol. 2023;13:1264785. Published 2023 Sep 19. doi:10.3389/fonc.2023.1264785.

5.     Blanc RS, Richard S. Arginine Methylation: The Coming of Age. Mol Cell. 2017;65(1):8-24.

6.     Kim H, Ronai ZA. PRMT5 function and targeting in cancer. Cell Stress. 2020;4(8):199-215.

7.     Kryukov GV, Wilson FH, Ruth JR, Paulk J, Tsherniak A, Marlow SE, et al. MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science. 2016;351(6278):1214-8.

8.     Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K, et al. MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis. Cell Rep. 2016;15(3):574-87.

9.     Mavrakis KJ, McDonald ER, 3rd, Schlabach MR, Billy E, Hoffman GR, deWeck A, et al. Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science. 2016;351(6278):1208-13.